החלבון שמעיד על רעלת הריון

שרון, בת 34, היתה בשבוע ה-25 להריונה. בבדיקה שגרתית התברר שהיא סובלת מיתר לחץ דם. ממצא מדאיג נוסף היה רמה גבוהה של חלבון בשתן. הרופא הסביר לה שסימנים אלה מעידים על התפתחות סיבוך קשה, המכונה רעלת הריון, והיא הופנתה לאשפוז מיידי ביחידה להריון בסיכון גבוה בבית החולים.

בבדיקת אולטרסאונד, שאליה התלווה גם ניטור פעילות הלב של העובר, התברר כי העובר קטן מהצפוי לגיל ההריון וכי תפקוד השליה לקוי. עם זאת, באותו שלב לא נשקפה סכנה מיידית לחיי העובר. הרופאים החלו לטפל בשרון בתרופות להורדת לחץ הדם ולמניעת פרכוסים, שהם סיבוך מסוכן של רעלת הריון. היא גם קיבלה זריקות לזירוז הבשלת הריאות של העובר, מכיוון שכל הסימנים העידו שהלידה תתרחש זמן רב לפני המועד הצפוי. במשך שבועיים הצליחו הרופאים לייצב את מצבה של שרון, תוך מעקב קפדני אחר מצבו של העובר. אבל שבועיים לאחר שאושפזה חלה החמרה במצבה. לחץ הדם שלה עלה ל-190/120, בדיקות הצביעו על עלייה בכמות החלבון המופרש בשתן והיו סימנים לכך שהיא סובלת מפגיעה בתפקוד הכבד. גם העובר הראה סימני מצוקה, ולכן החליטו הרופאים ליילד אותה בניתוח קיסרי מיידי.

בניתוח נולדה תינוקת במשקל 620 גרם בלבד, אבל במצב טוב. היא הועברה ליחידה לטיפול נמרץ בילוד וכיום מצבה יציב והיא עולה במשקל בהדרגה. לפני ששוחררה מבית החולים הסבירו הרופאים לשרון, שגם בהריונות העתידיים קיים סיכון של כ-40% להישנות המחלה. לכן עליה להיות במעקב של מרפאת הריון בסיכון גבוה.

מחלת התיאוריות

רעלת הריון היא מחלה המופיעה אך ורק בהריון. שעות אחדות או ימים מעטים לאחר הלידה, המחלה חולפת. בישראל המחלה מופיעה אצל שלוש ממאה יולדות. המחלה - ששכיחותה רבה בעיקר בקרב נשים בהריון ראשון, נשים שגילן 20 ומטה או 35 ומעלה, חולות סוכרת, או חולות במחלות כליה, נשים הסובלות מיתר לחץ דם טרום הריוני וכן בקרב מי שנושאות ברחמן תאומים - מתאפיינת בשלושה סימנים עיקריים: יתר לחץ דם, הפרשת חלבון בשתן ובצקות קשות.

מכיוון שהמחלה פוגעת בתפקוד השליה, קצב הגדילה של העובר עלול להיפגע עד כדי סיכון לחייו. רעלת הריון מופיעה בדרך כלל לקראת סוף ההריון, אבל מחלה יכולה להופיע לעתים גם בתחילת המחצית השנייה של ההריון. במקרים כאלה גובר הסיכון לבריאות האם והעובר. הסיבה למחלה אינה ידועה, ולכן היא מכונה "המחלה של התיאוריות". יתר לחץ הדם שממנו סובלת האם עלול לגרום לה פרכוסים, שטף דם במוח ואף מוות. לכן אם חלה עלייה בלחץ הדם וברמת החלבון בשתן, הרופאים מעדיפים ליילד את האם גם אם בריאות העובר עלולה להיפגע.

עקב הסביבה העוינת שבה מצוי העובר ובגלל הפגיעה בשליה, חלק ניכר מהעוברים שאמם לקתה ברעלת הריון אינם די מפותחים יחסית לגיל ההריון. נשים שחוו רעלת הריון נמצאות בסיכון יתר לפתח מחלות לב וכלי דם, ובעיקר יתר לחץ דם כרוני, בהגיען לגיל מבוגר יותר. ילדים שנולדו לנשים שסבלו מרעלת הריון נמצאים בסכנה מוגברת להשמנת יתר, התפתחות סוכרת בגיל הנעורים ומחלות לב וכלי דם בגיל צעיר.

מה הקשר בין שליה לסרטן

מחקר מעמיק על חלבונים ייחודיים לשליה הוא אחד המפתחות שבעזרתם מקווים מדענים ורופאים למצוא תשובה לחידת רעלת ההריון. המניע הראשוני למחקרים אלה לא היה הרצון להתמודד עם חידה זו דווקא, אלא התקווה שבידוד חלבונים וגנים ייחודיים לשליה יתרום להבנת המנגנונים המביאים להתפתחות סרטן.

החוקר הראשון שעסק בבידוד גנים וחלבונים ייחודיים לשליה, בשנות השמונים של המאה ה-20, היה פרופ' הנס בוהן מגרמניה. ההנחה שעמדה ביסוד מחקריו ראתה בשליה מודל ייחודי לחקר הסרטן. העובר, כמו גידול סרטני, הוא גוף זר. 50% מגוף העובר מקורם באב, ולמרות זאת מערכת החיסון של האם אינה דוחה את העובר, אלא מאפשרת להריון להסתיים במלואו.

בוהן בודד ואיפיין כ-56 חלבונים ייחודיים לשליה, אבל לא מצא ולו חלבון אחד הקשור למערכת המעורבת בבקרה של גידולים סרטניים. מחקריו משכו את תשומת לבם של חוקרים מהטכניון - פרופ' מיכאל זילברמן, שהיה ראש המחלקה לאנטומיה בפקולטה לרפואה ומומחה להתפתחות הסרטן (ולימים דיקן הפקולטה לרפואה בטכניון והמדען הראשי של משרד הבריאות), פרופ' אריה אדמון, ראש מרכז לחקר חלבונים בטכניון, ד"ר מרואן חכים, כיום מנהל מחלקת נשים ויולדות בבית החולים הצרפתי בנצרת, וד"ר יואב פלטיאלי, רופא נשים בכיר ויזם שהקים חברות היי-טק המפתחות טכנולוגיות בתחום הגינקולוגיה והמיילדות.

החוקרים קיוו לפתח שיטות לזיהוי גנים וחלבונים ייחודיים לשליה, כמו אלה שמצאו בוהן ואחרים, בדמן של נשים הרות. הם שיערו כי איתור גנים כאלה יספק מידע על כשלים בהתפתחות השליה וסיבוכי הריון.

מחסור במזון וחמצן

השליה, המתפתחת בתהליך מורכב וממושך, היא האחראית להשרשת העובר בדופן הרחם. המגע הקרוב שלה הן עם רקמת האם והן עם העובר מאפשר לה ליצור מערך היכרות ביולוגי ולהפחית את התנגודת של גוף האם לעובר. השליה גם מפרישה מגוון של הורמונים וחומרים ביוכימיים, שגורמים לשינויים בדופן הרחם ויוצרים רקמה ייחודית, עשירה בכלי דם, שבה מושרש ההריון.

תאי השליה משנים את כלי הדם האמהיים המצויים ברחם, כדי להתאימם להריון. בעוד שבחיים הרגילים רק כ-0.5% מדם האשה עובר דרך הרחם, בהריון מגיע אל הרחם כ-25% מדמה. תפוקת הלב של האם גדלה פי תשעה בהריון. השליה היא האחראית לשינויים האלה, המתרחשים כבר בשליש הראשון של ההריון. רעלת הריון מתפתחת עקב ליקויים בתהליך ההתהוות של השליה, בתהליכי ההשרשה של העובר בדופן הרחם או בשינויים החלים בכלי הדם האמהיים. כל זמן שהעובר קטן, ליקויים אלה אינם באים לביטוי. אך כשהעובר מתחיל בצמיחה מהירה, בשליש האחרון של ההריון, מחסור בכלי דם והשרשה לא תקינה גורמים לו למצוקה, מחסור במזון וחמצן והתפרצות של רעלת הריון.

חוקרי הטכניון, כמו רבים מעמיתיהם בעולם, ניסו למצוא שיטה לגילוי מוקדם של רעלת הריון. הם העריכו שבעקבות התפתחות לא תקינה של השליה יגיעו אל דמה של האם חלבונים וגנים ייחודיים, שיאפשרו לרופאים לקבל מידע על התפתחות רעלת הריון זמן רב לפני שהסימנים הקליניים באים לביטוי.

מהביקור הראשון

בשלב שבו החל המחקר בטכניון הצליחו חוקרים ברחבי העולם לבודד חומרים שונים, ברובם חלבונים, שעלייה או ירידה בריכוזם בדם יכולה לנבא במידה זו או אחרת התפתחות רעלת הריון. אבל הדיוק של הבדיקות המבוססות על חלק מחלבונים אלה אינו מספק. הריכוז בדם של מקצתם משתנה סמוך מדי להופעת המחלה - שבועות מעטים לפני שסימניה ניכרים - ולכן קשה להסתמך עליהם לצורך גילוי מוקדם ומניעה: בשלב שבו מתגלים השינויים ברמתם כבר מתחילה עלייה הדרגתית בלחץ הדם של האשה ההרה וניכרים סימפטומים אחרים. לכן סימנים אלה מאפשרים לשפר את הטיפול הרפואי, אך גילויים אינו מונע את התפתחות התסמונת הקשה.

כדי לשפר את יעילות הבדיקות לגילוי מוקדם של סימנים לרעלת הריון העבירו חוקרי הטכניון את המידע על חלבוני השליה שגילו ל"דיאגנוסטיק טכנולוג'יס", חברת הזנק ביוטכנולוגית הפועלת באזור התעשייה ביקנעם. החברה פיתחה דרך לייצור חלבוני השליה בהנדסה גנטית וייצרה נוגדנים הפועלים נגדם. החלבונים והנוגדנים שימשו לייצור ערכה לזיהוי מוקדם של חלבוני השליה בדם האם, כמידע לאבחון מוקדם של התפתחות לא תקינה של השליה. הערכה נוסתה במחקר קליני שנערך בישראל, בהשתתפות נשים שהצטרפו אליו החל בביקורן הראשון אצל הרופא למעקב הריון. בשלב מוקדם זה אין כל סימנים להתפתחות רעלת הריון.

לדגימות הדם שנלקחות מנשים הרות בשלב זה של ההריון באופן שגרתי, נוספה בדיקה לאיתור חלבון שליה שכנראה קשור לרעלת הריון - החלבון
PP13. במחקר הקליני במכבי שירותי בריאות נערכו לראשונה בדיקות תוך כדי ההריון, ולא בדיעבד. השתתפו בו 1,226 נשים הרות. מנשים אלה נלקחו דגימות דם בשלושה מועדים - בשליש הראשון של ההריון, בשליש השני ובתחילת השליש השלישי - שבהן נבדק ריכוז החלבון PP13. במחקר התגלו שני ממצאים ייחודיים: בדיקה בודדת בשליש הראשון להריון מאפשרת לאתר 80%-85% מהנשים הנמצאות בסיכון להתפתחות רעלת הריון. הסתמכות על גורמי סיכון אחרים, כמו רעלת הריון קודמת, גיל צעיר או מבוגר והיסטוריה של שתי הפלות מוקדמות ומעלה מביאה לאיתור רק 30%-35% מהמקרים.

במחקר התברר שכבר בחודש השני להריון (בין השבוע השישי לשבוע העשירי) אפשר לגלות מי מהנשים נמצאת בסיכון גבוה לפתח רעלת הריון, שסימניה מתגלים רק חמישה ושישה חודשים לאחר מועד הבדיקה. אצל נשים הנמצאות בסיכון גבוה להתפתחות רעלת הריון, רמת החלבון
PP13 בשליש הראשון של ההריון נמוכה מהנורמלי.

על פי אלגוריתם שפותח בחברה נמדדת רמת החלבון בדם ומותאמת לגיל ההריון, ממדי גופה של האשה, גילה, מוצאה העדתי, אורח חייה ומספר הילדים שיש לה. האלגוריתם גם מביא בחשבון את ההיסטוריה הרפואית שלה ומחשב את מידת הסיכון לפיתוח רעלת הריון. לפי ממצא נוסף שהתגלה במחקר, בנשים שאצלן עברה המחלה לשלב האקטיווי מתחיל תהליך של נזק לשליה, שבעקבותיו עולות רמות החלבון בדם האם. לפיכך, בבדיקה בשליש השני להריון מתברר שאצל נשים שבדמן היתה רמה נמוכה של
PP13 בשליש הראשון, רמת החלבון בשליש השני גבוהה מהנורמלי.

הבדיקה היא מדויקת, אמינה וקלה לביצוע. התאמת שיטת החישוב לכל אשה מאפשרת לגלות את הנשים בסיכון להתפתחות רעלת הריון בדיוק רב, כבר בין השבוע השישי לשבוע ה-13 להריון. הבדיקה החוזרת בשליש השני והשלישי להריון הפחיתה את שיעורי החיזוי השגוי ל-6%.

תוצאות המחקר שנערך בטכניון הוצגו בקונגרס העולמי השמיני לרפואת האם והעובר, שנערך בספטמבר 2007 בפירנצה. מאמר על המחקר עתיד להתפרסם בכתב העת הבריטי לרפואת נשים ומיילדות. הפוטנציאל הרב הטמון בבדיקת חלבון
PP13, שמאפשרת גילוי של רעלת הריון בשלב המוקדם יותר מכל בדיקה אחרת, הביא לכך שחברת הענק האירופית "פרקין אלמר" רכשה מהחברה הישראלית זכויות לשיווק הערכה בעולם. על סמך תוצאות מחקר זה ומחקרים אחרים שנעשו ברחבי העולם אישר משרד הבריאות את ביצוע הבדיקה בישראל. הבדיקה הפשוטה, שמסתמכת על דגימת דם רגילה, מתבצעת בין השבוע השביעי לשבוע ה-13 הריון. בדיקות מעקב נוספות מומלצות רק לנשים שהבדיקה הראשונה גילתה שהן בסיכון גבוה להתפתחות של רעלת הריון.

החוקרים נערכים עתה למחקר המשך, שלא רק יאפשר איתור של נשים הזקוקות להשגחה צמודה יותר בזמן ההריון, אלא גם יסייע בפיתוח אמצעים חדשניים לטיפול בגורמי המחלה ולמניעת הופעתה.

פרופ' גונן הוא ראש החוג לרפואת נשים בפקולטה לרפואה של הטכניון, יועץ רפואי ב"דיאגנוסטיק טכנולוג'יס" והחוקר הראשי במחקר שנערך בישראל; ד"ר מאירי היא מנהלת טכנולוגית של "דיאגנוסטיק טכנולוג'יס"

 

 

פורסם 27.4.2008 בעיתון הארץ http://www.haaretz.co.il/hasite/spages/978224.html

 

כל הזכויות שמורות ,"הארץ" ©

 

 

עבור לתוכן העמוד